故事紧接《人类肃清方案3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥分开美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场义务。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类肃清方案”事前的早上，一支地下组织意图将屠戮继续中止下去，让全美堕入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受触及，迫使众人结合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。